Mnohdy vše začne prostou ránou. Ať už voják, dělník, návštěvník koncertu, či jen obyčejný a nic netušící kolemjdoucí vystavený nečekanému hluku, odchází z místa činu s nespornými příznaky tinnitu – neodbytným zvoněním v uších. Za tímto nepříjemným postižením mohou stát také další příčiny, jako např. zánět středního ucha či potápění v hloubkách za vysokého tlaku, které mají za následek poškození vláskových buněk v hlemýždi vnitřního ucha nebo narušení sluchového nervu. Až do nedávna bylo zmiňované poškození považováno také za příčinu sluchových halucinací, které často postihují tinnitáře, nyní však odborníci zjištují, že celá tato problematika je mnohem složitější, než se domnívali.
Jennifer Melcher z Massachusettské oční a ušní kliniky tvrdí, že „poškození vláskových buněk a vláken sluchového nervu určuje podmínky pro rozšíření tinnitu,“ dodává však, že pravým viníkem je ve skutečnosti mozek, který si kompenzuje ztrátu jednotlivých zvukových informací z ucha tím, že zesiluje hlasitost zvukových signálů, jež se snaží zachytit. Doktor Navzer Engineer, vedoucí vědecký pracovník dallaské firmy MicroTransponder, která vyvíjí neurostimulační léky proti tinnitu, souhlasí: „Mozkové buňky neustále pracují, a to i v případě, že z ucha nepřijímají žádný zvuk.“
Vědci zatím nevědí, kdy tento stav přechází z ucha do mozku. Rovněž neví, zda je za zesílení spontánní nervové aktivity ve sluchové dráze primárně odpovědný mozek nebo periferní nervová soustava. Efekt je však ve výsledku stejný: mozek začne zachycovat zvuky, které si sám vytvořil. „Patologie je v uchu… zvuky se však tvoří v samotném mozku,“ dodává Engineer.
Zastavte to zvonění!
Klikněte sem pro zvětšení…
Berthold Langguth, předseda výkonného výboru Tinnitus Research Initiative (volně přeloženo jako Iniciativa pro výzkum tinnitu), přirovnává tyto kompenzační zvuky k tzv. fantomové končetině, která se často vyskytuje u pacientů po amputaci – tito pacienti mají pocit (doprovázený bolestmi), že o amputovanou končetinu nepřišli a stále ji mohou používat. Stejně jako u fantomové končetiny není ani v tomto případě na vině pouze jedna oblast mozku. Na vnímání tinnitu se kromě zvukové kůry podílí také kůra limbická (konkrétně amygdala, emoční centrum mozku), stejně jako kůra spánková, temenní a senzomotorická.
Klíčovým faktorem pro vývoj skutečně účinné léčby by zajisté mohlo být hlubší prozkoumání a pochopení podstaty tinnitu. Jeden z pěti Američanů trpí tinnitem, včetně více než milionu veteránů, kteří byli během své služby pravidelně vystavováni nadměrnému hluku a nyní jsou sužováni těžkými formami tohoto postižení. Léčebné metody jsou navíc zatím omezeny pouze na kognitivně behaviorální terapie, které pomáhají utlumit nežádoucí zvuky, či cvičení, při kterých se stahují svaly hlavy a krku (např. zatnutím zubů) za účelem regulace výšky a hlasitosti nepříjemných tónů. Pro ty, kteří trpí vážnými psychickými a emočními následky tinnitu však stále neexistuje žádná farmaceutická léčba ani terapie. „Tito lidé bývaji velmi zoufalí a není jim jak pomoci,“ dodává Engineer.
Uvnitř ucha
Zatím nejvyspělejší léčba, na které vědci právě usilovně pracují, se zaměřuje na sluchové neurony, které spojují vláskové buňky vnitřního ucha se sluchovou kůrou. V polovině devadesátých let minulého století přišli vědci ve francouzském Insermu v Montpellier na to, že chemicky vyvolaný tinnitus u krys má spojitost s up-regulovanými N-methyl-D-asparagovými (NMDA) receptory na kochleárních neuronech zvířat. NMDA receptory hrají důležitou roli při formování nových synapsí v těchto neuronech a regulují množství dalších nervových receptorů. Vědci z výzkumného ústavu Inserm v roce 2003 po spojení se švýcarským podnikatelem Thomasem Meyerem a jeho firmou Auris Medical také vypozorovali zvýšení hladiny NMDA receptorů u hlodavců trpících tinnitem způsobeným akutraumatem. Před akustickým traumatem byla zvířata vycvičena tak, aby vyskočila na tyčku jakmile uslyší zvuk. Po traumatu však hlodavci stále pokračovali v tomto chování, a to i přes absenci vnějšího zvuku
Aby vědci tinnitus vyléčili, pustili se do vývoje léku, který by blokoval NMDA receptory. V těchto dnech Auris testuje malomolekulové léčivo S-ketamin ve dvou klinických studiích tzv. Fáze 3 u pacientů s traumaty vyvolaným tinnitem (látka AM-101). Vakcína, která je aplikována přímo do vnitřního ucha pomocí tří injekcí během tří dnů, musí poruchu zachytit dokud se nachází v uchu, tedy předtím, než si mozek začne kompenzovat ztrátu jednotlivých zvuků – pokud se tak stane, žádná další úprava receptorů ve sluchovém nervu již nepomůže.
Jelikož není známo, kdy k tomuto přesunu z ucha do mozku dochází, jeden ze současných pokusů, který zahrnuje zhruba 300 evropských pacientů, testuje výhradně ty pacienty, u kterých tinnitus propuknul maximálně tři měsíce před zahájením léčby. Druhá studie, zahrnující 330 severoamerických pacientů, se zaměřuje na terapii postižených do jednoho roku od traumatu. Předběžné výsledky naznačují, že S-ketamin je účinný v post-traumatickém období delším než tři měsíce, ale kratším, než jeden rok. Z tohoto důvodu se další etapy pokusu zaměřují na horizont čtyř až šesti měsíců. Tyto studie měly být dokončeny koncem loňského roku a Auris věří, že je předloží Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv ke schválení během letošního léta.
Langguth, který s Auris nijak nespolupracuje, tvrdí: „Je tady naděje, že by tato studie mohla ukázat své výhody a možná se dokonce stane první prokázanou účinnou léčbou tinnitu.“ Vzhledem k tomu, že je látka aplikována přímo do ucha, věří Langguth, že by mohla být částečně prospěšná i pro pacienty postižené ztrátou sluchu (která je velmi častou komorbiditou tinnitu).
„S-ketamin pravděpodobně nebude fungovat na všechny druhy tinnitu. Zastáváme však názor, že je důležité uspět alespoň v některé oblasti a poté uvidíme, co budeme moci provést se zbytkem,“ říká Meyer.
Chemicky modifikující neurony
Další tým vědců mezitím vyvíjí léčbu zaměřenou na mozek. Tyto léky jsou určeny pro pacienty, jejichž tinnitus již postoupil do sluchové kůry. Jeden ze zkoumaných způsobů vyžaduje manipulaci s draslíkovým kanálem, který najdeme po celé sluchové dráze. „Využitím draslíkového kanálu jako modulátoru může být aktivita v hlavní sluchové dráze změněna,“ říká Langguth.
Společnost Autifony Therapeutics, sídlící ve Spojeném království, vznikla v roce 2011 jako vedlejší produkt GlaxoSmithKlineova výzkumu draslíkových kanálů ve sluchovém systému. Charles Large, ředitel společnosti Autifony, se spolu se svým kolegou Giuseppe Alvarem zaobírají vývojem dříve neprozkoumaných Kv3 draslíkových kanálů, které se nachází po celém mozku a v obzvlášť velkém množství pak ve sluchovém nervu a ve sluchové kůře, kde umožňují neuronům dávat rychlé signály. Jsme-li vystaveni velkému hluku, tyto kanály se poškodí a přestanou správně transportovat ionty, což z nich dělá ideální „pokusné králíky“ pro testování farmaceutik sloužících k léčbě tinnitu.
Vědci ze společnosti Autifony spolu s akademickými spolupracovníky vyvinuli malomolekulární lék posilující funkci Kv3 kanálů. Při testu s hlodavci snížil lék spontánní nervovou aktivitu ve sluchovém systému středního mozku. „Tlumíme tu aktivitu, která je považovaná za strůjce falešných vjemů,“ říká Large. „Díky našim předklinickým testům si jsme jisti, že brzy dosáhneme zajímavých výsledků i v léčbě tinnitu u lidí.“
Vědci v Autifony momentálně vybírají pacienty pro druhou fázi klinických testů. Na rozdíl od Auris Medical se Autifony zaměřuje na lidi, kteří již mají tinnitus v mozku a trpí touto poruchou nejméně 6 měsíců (ale ne více než 18 měsíců). Léčba zatím spočívá v tom, že pacient bere jednu tabletku denně po dobu 28 dní, nicméně ideální délka léčby stále není známa.
„Autifony je unikátní v tom, že používá lék, který byl vlastně vytvořen na základě nápadu snížit hyperexcitabilitu v nervovém systému,“ dodává Large.
„Přeškolení“ mozku
Klinickými testy právě prochází i třetí potenciální léčba, která je určena pro pacienty trpící chronickým tinnitem déle než 18 měsíců. Tato metoda, vedená společností MicroTransponder, vychází z desítek let staré léčby epilepsie a deprese – z tzv. stimulace bloudivého nervu (nervus vagus, více VNS). Tuto léčbu již podstoupilo více než 90 000 pacientů.
Společnost MicroTransponder vznikla v laboratoři Michaela Kilgarda na Texaské univerzitě v Dallasu, kde Engineer pracoval na svém postdoktorském výzkumu. V roce 1998 vydal Kilgardův tým studii, ve které na krysách demonstroval, že přímá stimulace bazálních ganglií (nucleus basalis) v předním mozku může v kombinaci s přehráním konkrétního tónu změnit způsob, jakým sluchová kůra mozková vnímá zvuky. Vědci dokázali později docílit stejného efektu díky stimulaci snadněji dostupného bloudivého nervu, který vede do bazálních ganglií.
Sluchové mapy se v mozku lidí postižených tinnitem dokážou přetvořit samy bez vnějšího podnětu. Hlemýžď ve vnitřním uchu obsahuje tisíce vnitřních vláskových buněk a každá z těchto buněk je přizpůsobena jedné dané frekvenci. Pokud se tyto buňky poškodí, ať už hlasitým zvukem, zánětem či jiným přičiněním, mozek začne trpět nedostatkem přijatých zvukových dat o určitých frekvencích. V důsledku tohoto jevu začnou neurony o podobných frekvencích rozšiřovat svoji působnost, aby tak byly nahrazeny chybějící frekvence. Tyto sousedící neurony se spontánně aktivují a odesílají falešné signály, které ve výsledku vnímáme jako zvuky příznačné pro tinnitus. Tomuto by se podle Kilgarda dalo zabránit „přeškolením“ sluchové kůry a to právě kombinací tónů a elektrické stimulace. „Je možné, že existují specifické druhy sluchové stimulace, které by mohly mít léčivý efekt,“ říká Langguth.
Při pokusech na krysách, kterým byl sluch poškozen hlasitým zvukem, byla léčba touto stimulací zatím úspěšná a tinnitus zastaven. Léčba, která je nyní testována na lidech, vyžaduje dva řezy: jeden do krku a druhý do hrudi, kde je vložena helikální elektroda, která se obtočí okolo levého bloudivého nervu v krku a propojí se s pulzním generátorem v hrudi. Vědci určí výšku pacientova tinnitu tak, že pouštějí různé tóny dokud pacient nedá signál, že se jedná o stejný zvuk. Poté spárují tóny podobné (ale ne stejné) výšce tónu tinnitu se stimulací bloudivého nervu v půlvteřinových pulzech. Cílem je naučit mozkové oblasti, které se samovolně aktivují a způsobují tinnitus, aby reagovaly pouze na ty frekvence, které ucho doopravdy slyší. „Vlastně to navrací mapu sluchové kůry zpátky do normálu,“ říká Engineer. Samotná stimulace bloudivého nervu nebo poslech tónů nestačí, klíčem je jejich spojení. Doba léčby je 6 týdnů a vyžaduje 2,5 hodiny poslechového sezení denně.
V přípravné belgické studii, které se zúčastnilo 10 pacientů trpících chronickým tinnitem, se podařilo zlepšit stav u poloviny z nich. Vědci mimo jiné zjistili, že léčba není tak účinná u pacientů užívajících antidepresiva. Stimulace bloudivého nervu totiž způsobuje uvolňování neurotransmiterů norepinefrinu (nebo také noradrenalinu) a acetylcholinu, přičemž antidepresiva toto uvolňování narušují, tudíž brání v léčbě. Po této testovací studii následovala studie ve větším měřítku, zahrnovala 30 pacientů na čtyřech různých místech ve Spojených státech a byla ukončena v dubnu loňského roku. Jejím nejčastějším vedlejším účinkem byl chraptivý hlas, jinak je však léčba považována za bezpečnou a výsledky se zdají být slibné.
Výhled do budoucna
Ačkoliv stále nebyl objeven způsob jak tinnitus účinně odstranit, podle optimistického Meyera z Auris Medical se pacientům trpícím tinnitem blýská na lepší časy. „Během několika uplynulých let jsme získali obrovské množství nových poznatků. Dnes víme to, o čem jsme před 10 lety neměli ani tušení,“ tvrdí. Věří, že kromě terapií průběžně testovaných na pacientech s akutním tinnitem se v budoucnu podaří vyvinout také účinnou léčbu chronického tinnitu.
Do té doby bude mít další výzkum patologické fyziologie zásadní význam pro rozvoj cílené léčby. „Neexistuje pouze jeden druh tinnitu. Pravděpodobně existuje více podob, které se od sebe liší svými jednotlivými mechanismy, a na každou z nich je nutné aplikovat jinou formu léčby,“ tvrdí Langguth. Dodává, že do budoucna bude vývoj farmaceutik značně ovlivněn studiemi, které pomáhají vědcům lépe vymezit tyto rozdílné typy tinnitu a zařadit je do klinicky významných podskupin.
Podle Barbary Domayne-Hayman, ředitelky firmy Autifony, je vývoj v oblasti sluchu teprve tam, kde byla oftalmologie již před 10 či 12 lety. V té době se totiž hlavní vědecká komunita tolik nezaměřovala na jednotlivé oční vady, zatímco dnes je to velmi aktuální téma. „Zdá se, že ušní lékařství jde ve stejných stopách,“ dodává.
Zdroj: http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/43843/title/The-Sounds-of-Silence/
